מחלות מעיים דלקתיות בתינוקות מופיעות לרוב על רקע תורשתי ונחשבות לקשות לטיפול. במאמר זה מתואר ניסוי קליני ב-9 חולים שטופלו בהשתלת דם טבורי מתורם, לאחר טיפול בדיכוי חלקי של מח העצם, כמקובל בהשתלות אלו. המטופלים היו בני 6 חודשים עד 3.5 שנים עם סימפטומים קשים של המחלה. לכולם הייתה מוטציה של חסר ברצפטור לאינטרלאוקין 10. בכל החולים נצפתה קליטה מלאה של השתל אחרי 2-8 שבועות מההשתלה. ב-6 חולים דווח על נסיגה מלאה של המחלה. בשלושה חולים אחרים היה סיבוך של GVH (תגובת השתל נגד המאחסן) או זיהום שגרמו לתמותה. החוקרים ממליצים על השתלת דם טבורי בשילוב עם דיכוי מח עצם חלקי, כטיפול יעיל לתינוקות וילדים צעירים עם מחלות מעי דלקתיות קשות.

Inflamm Bowel Dis. 2018 Jun 8;24(7):1416-1427.

Umbilical Cord Blood Transplantation Corrects Very Early-Onset Inflammatory Bowel Disease in Chinese Patients With IL10RA-Associated Immune Deficiency.

Peng K¹, Qian X², Huang Z¹, Lu J¹, Wang Y¹, Zhou Y¹, Wang H³, Wu B³, Wang Y³, Chen L⁴, Zhai X², Huang Y¹.

חוקרים דיווחו לאחרונה על גישה חדשה לטיפול בטרשת נפוצה בעזרת השתלת מח עצם וטיפול מקדים לדיכוי חלקי של המערכת החיסונית. החוקרים טיפלו ב-110 חולים, כאשר ב-103 חולים התבצעה הערכה מלאה. החולים היו עם מחלה מתקדמת וחולקו לשתי קבוצות, האחת קיבלה השתלת מח עצם והשנייה טופלה בתרופות מקובלות למחלה. המחקר התבצע במספר מרכזים רפואיים בארה"ב, אירופה ודרום אמריקה. 98 חולים נבדקו במשך שנה אחת ו- 23 חולים נבדקו כל שנה במשך חמש שנים. התוצאות הראו שהתקדמות המחלה נצפתה רק בשלושה חולים בקבוצת הניסוי (השתלת מח עצם) לעומת 34 חולים בקבוצת הביקורת (טיפול תרופתי). גם רמת הבטיחות הייתה גבוהה ולא נצפתה תמותה בין המטופלים.

אלו תוצאות מבטיחות מאוד שדורשות מחקרים קליניים נוספים לאימות ופיתוח גישה טיפולית זאת.

JAMA. 2019 Jan 15;321(2):165-174.

Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial.

Burt RK¹, Balabanov R², Burman J³, Sharrack B⁴, Snowden JA⁵, Oliveira MC⁶, Fagius J³, Rose J⁷, Nelson F⁸, Barreira AA⁹, Carlson K¹⁰, Han X¹, Moraes D⁶, Morgan A¹, Quigley K¹, Yaung K¹, Buckley R¹, Alldredge C¹, Clendenan A¹, Calvario MA¹, Henry J¹, Jovanovic B¹¹, Helenowski IB¹¹.

התבצע מחקר רטרוספקטיבי (בחינת תוצאות שפורסמו בעבר) ב-146 חולי AML שניונית מעל גיל 18 שטופלו בדם טבורי. התוצאות הראו שב-83% מהחולים הושגה קליטת שתל שהתבטאה בספירת תאים נויטרופילים.
בחולים שקיבלו את הטיפול בהיותם בהפוגה מלאה מהמחלה, 42% היו בחיים שנתיים לאחר ההשתלה – זאת לעומת 19% מהחולים שקיבלו את ההשתלה בזמן מחלה מתקדמת.
החוקרים מסיקים שהשתלת דם טבורי לחולי AML שניונית מצילה  כ- 40% מהחולים שטופלו בזמן הפוגה ראשונה.

הערת המחבר: AML שניונית היא מחלה שחזרה לאחר טיפולים ב-AML ראשונית או במחלות ממאירות אחרות. לאחר כישלון של שני סוגי טיפולים שונים, נסיגה מלאה ללא חזרת מחלה בטווח הארוך במחלה זו יכולה להיות בכ- 20%-45% מהחולים.

J Intern Med. 2018 Dec 18.

Cord blood transplantation is associated with good outcomes in secondary Acute Myeloid Leukemia in first remission.

Baron F¹, Labopin M^2,3, Ruggeri A⁴, Volt F⁵, Mohty M⁶, Blaise D⁷, Chevallier P⁸, Sanz J⁹, Fegueux N¹⁰, Cornelissen JJ¹¹, Rambaldi A¹², Savani B¹³, Gluckman E⁵, Nagler A^3,14,3.

Author information

החברה הישראלית גמידה סל פרסמה תוצאות של ניסוי קליני בפאזה 1-2 עם המוצר Nicord – דם טבורי שעבר השבחה ע"י ריבוי תאי הגזע שבו. בחולים שקיבלו השתלה זו נצפתה התאוששות מהירה ויציבה של נאוטרופילים וטסיות דם, וכן שיקום מהיר של המערכת החיסונית. זמן החציון להיקלטות הנאוטרופילים היה קצר ב-50% מהזמן שנצפה אצל חולים שהושתלו בעבר עם דם טבורי ללא ריבוי התאים. גם פרופיל הבטיחות של המוצר היה מקובל. בנוסף, בחולים בהם השתל נקלט, הזמן החציוני להקלטות היה 11.5 ימים, זאת לעומת 21 ימים בקבוצת הביקורת (ההיסטורית). לאחר 42 ימים ממועד ההשתלה, אצל 94% מהחולים השתל נקלט לפי מדדים כמותיים שנקבעו לניסוי, זאת לעמת 85% באוכלוסית הביקורת. זמן החציון לקליטת טסיות הדם היה 34 ימים בקבוצת הניסוי, לעומת 46 ימים בקבוצת הביקורת. בניסוי זה נבדקו 36 חולים עם ממאירויות המטולוגיות בסיכון גבוה.
המסקנה מניסוי זה היא שהשתלת דם טבורי שעבר התרבות בתרבית, כמוצר Nicord של החברה, נותן לקבוצת החולים בסיכון גבוה, במיוחד לחולים אשר אין להם אפשרות לקבל שתל מח עצם מתורם מתאים, הזדמנות לטיפול עם פוטנציאל גבוה לריפוי.

Horwitz M.E., Wease S., Blackwell B., Valcarcel D. et al. 2018. Phase I/II study of stem-cell transplantation using a single cord blood unit expanded ex vivo with nicotinamide.
Journal of Clinical Oncology, ahead of press 12.2018

התוצאה הקלינית של תקופת החלמה ללא חזרת המחלה, לאחר השתלת דם טבורי מתורם, דומה לזאת של השתלת מח עצם מתורמים. לדם טבורי יש מספר יתרונות. ביניהם, זמינות השתל לקבוצות אתניות ומיעוטים, מהירות זמינות השתל המתאים, גמישות בקביעת מועד ההשתלה, סיכון נמוך בהתפתחות סיבוך של מחלת השתל נגד המאחסן הכרונית, וכן ירידה בסיכון לחזרת המחלה. מספר מחקרים קליניים הראו בנוסף סיכון נמוך יותר לתמותה הקשורה להשתלה בשלב מאוחר.

לעומת זאת, מספר בעיות עדיין מאיטות את הרחבת השימוש בדם טבורי מתורם. בעיות שקשורות בסיכון של סיבוכים ותמותה שקשורה להשתלה בטווח הקצר וכן הצורך בטיפול אינטנסיבי בתקופה הקצרה לאחר ההשתלה.

הארגון הלאומי האמריקאי להשתלת מח עצם הוציא לאחרונה מספר הנחיות שישפרו את התוצאות הקליניות של השתלת דם טבורי מתורמים, ויתגברו על הבעיות הקיימות. בין ההמלצות, הנחיות לגבי חיפוש והתאמה של התורם המתאים, תהליך הפשרת המנה והעירוי שלה לחולה, טיפול מקדים בחולה, טיפול תומך בחולה ועוד. יישום של המלצות אלו משפר את התוצאות הקליניות של השתלות דם טבורי, וכן מרחיב את האפשרות לשימוש בדם הטבורי כפלטפורמה לשיפור האפקטיביות של השתל באמצעים שונים.

Optimal Practices in Unrelated Donor Cord Blood Transplantation for Hematologic Malignancies.
Barker JN, Kurtzberg J, Ballen K, Boo M, Brunstein C, Cutler C, Horwitz M, Milano F, Olson A, Spellman S, Wagner JE, Delaney C, Shpall E.
Biol Blood Marrow Transplant. 2017 23(6):882-896.

לאחרונה פורסמו תוצאות של ניסוי קליני דו-זרועי מבוקר שנערך בסין. בניסוי השתתפו 54 ילדים הסובלים משיתוק מוחין (Cerebral Palsy). קבוצת הניסוי טופלה בתאי גזע מזנכימליים שהופקו מדם טבורי של תורמים והוזרקו לווריד של המשתתפים בארבע מנות. קבוצת הביקורת טופלה בתמיסת סליין בלבד (תמיסה המכילה מלח בלבד בריכוז פיזיולוגי). שתי הקבוצות קיבלו טיפול תומך סטנדרטי. החולים נבדקו מספר פעמים במשך 24 חודשים. נבדקו מדדים כמותיים של תפקודים מוטוריים ותפקודים כלליים מקובלים, וכן בדיקות לבטיחות הטיפול. נמצא שיפור משמעותי במדדי התפקוד הנ"ל בבדיקות שנערכו במהלך שנתיים. לא נמצא שיפור ברקמת המח שנמדדה ב-MRI. הטיפול נמצא בטיחותי בכל המדדים ולא נצפו תופעות לוואי חריגות. החוקרים מסיקים שטיפול בלוקים בשיתוק מוחין בעזרת תאי גזע מזנכימליים מדם טבורי הוא בטיחותי ומשפר תפקודים מוטוריים ותפקודים כלליים.

A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Human Umbilical Cord Blood Mesenchymal Stem Cell Infusion for Children With Cerebral Palsy.
Huang L, Zhang C, Gu J, Wu W, Shen Z, Zhou X, Lu H.  Cell Transplant . 2018 27 (2) 325-244

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29637820

פורסמו תוצאות של ניסוי קליני בפאזה ראשונה בו טופלו חולי שבץ מוחי איסכמי מבוגרים באמצעות אינפוזיה תוך ורידית של דם טבורי מתורם שאינו בן משפחה. מנות הדם הטבורי נלקחו מבנק דם טבורי. המנות לא הותאמו גנטית בסיווג רקמות, אך כן הותאמו לפי סוג הדם.

במסגרת הניסוי טופלו עשרה חולים במרווח של 3-9 ימים לאחר האירוע המוחי. במשך שנה מהטיפול לא נצפו סיבוכים משמעותיים שנובעים ממנו ישירות. בנוסף, היה שיפור משמעותי בכל החולים במדדים נאורונליים ותפקודיים שנמדדו שלושה חודשים לאחר הטיפול. בראש קבוצת מחקר זו עמדה פרופ' ג'ואן קורצברג מאוניברסיטת דיוק בצפון קרולינה, והשתתפה בו פרופ' אליזבט שפאל ממרכז הסרטן מ.ד. אנדרסון ביוסטון. החוקרים מסיקים שטיפול בדם טבורי מתורמים ללא התאמה גנטית באנשים מבוגרים שעברו אירוע מוחי הוא בטוח. ראוי להמשיך לניסוי קליני בפאזה שניה שבו יבדקו חולים מטופלים לעומת קבוצת ביקורת.

Allogeneic Umbilical Cord Blood Infusion for Adults with Ischemic Stroke: Clinical Outcomes from a Phase 1 Safety Study.

Stem Cells Transl Med. 2018 May 12

Laskowitz DT, Bennett ER, Durham RJ, Volpi JJ, Wiese JR, Frankel M, Shpall E, Wilson JM, Troy J, Kurtzberg J

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29752869

.

התפרסמו תוצאות של ניסוי קליני בפזה שניה לטיפול בחוסר דם נרכש חמור ועמיד – Refractory Aplastic Anemia. טיפול במחלה זו באמצעות השתלת מח עצם שהיה מקובל בעבר הניב תוצאות לא מעודדות.
במסגרת הניסוי הקליני, 26 חולים בגיל 16 חציוני טופלו באמצעות דם טבורי מתורמים, לאחר טיפול מקדים לדיכוי המערכת החיסונית. במעקב חציוני של 38.8 חודשים, 23 מהחולים (88%) קלטו את השתל. בנוסף, 23 חולים (88.5%) היו בחיים לאחר שנה. במקרים דומים של טיפול באמצעות השתלת מח עצם, הישרדות אחרי שנה עמדה על 20% בלבד. הישרדות בחיים אחרי שנתיים בניסוי זה הייתה 84%.
מסקנת החוקרים: טיפול באנמיה קשה ועמידה בעזרת דם טבורי מתורמים הוא אופציה עם פוטנציאל ריפוי משמעותי בחולים צעירים.

Unrelated cord blood transplantation in patients with acquired refractory aplastic anemia: a nationwide phase II study.
Peffault de Latour R.. et al. Blood. 2018 May 14

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29760162

מאמר שהתפרסם לאחרונה ע"י קבוצת חוקרים מקליפורניה מתאר מחקר בו נבדקו 29 ילדים בגילאי 2-6 שנמצאים על הספקטרום האוטיסטי. הנבדקים חולקו באקראי לקבוצת טיפול שקיבלה עירוי של דם טבורי עצמי וקבוצת ביקורת שקיבלה פלצבו. הילדים נבדקו לפני הטיפול, אחרי 12 ו-24 שבועות, במבחני דיבור והתנהגות מקובלים. התוצאות הראו שהטיפול הינו בטיחותי. בנוסף, נצפתה נטייה לשיפור במדדים השונים, במיוחד במדדי התנהגות חברתית. לא נמצא הבדל סטטסיסטי משמעותי בהשוואת המדדים הכמותיים השונים בין הקבוצות. החוקרים מציעים להמשיך בניסויים קליניים מבוקרים נוספים על מנת לבדוק את השפעת הטיפול בדם טבורי על ילדים עם אוטיזם.

Safety and Observations from a Placebo-Controlled, Crossover Study to Assess Use of Autologous Umbilical Cord Blood Stem Cells to Improve Symptoms in Children with Autism.
Chez M et al. Stem Cells Transl. Med. Feb 2018
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/sctm.17-0042/full

חברת גמידה-סל הישראלית דיווחה על תוצאות סופיות של ניסוי קליני פזה ראשונה/שניה בכינוס החברה האמריקאית להמטולוגיה. הניסוי עמד במדדים שנקבעו לו ליעילות היקלטות השתל. הניסוי כלל 36 חולים במחלות ממאירות של מערכת הדם במספר מרכזים רפואיים בעולם, שטופלו באמצעות שתל מדם טבורי שעבר ריבוי של תאי הגזע בתרבית לפני השתלתו.
הזמן החציוני להקלטות הנאוטרופילים בחולים המטופלים היה 11 ימים לעומת 26 ימים בקבוצת ביקורת היסטורית. הזמן החציוני להקלטות טסיות הדם היה 34 ימים לעומת 46 ימים בקבוצת ביקורת היסטורית.
תוצאות מעודדות אלו מאפשרות את תחילתו של ניסוי קליני פזה שלישית שעשוי לאפשר את אישורו הסופי של המוצר לטיפול בממאירויות המטולוגיות אשר לא נמצא להם תורם מח עצם מתאים.

ASH Meeting Dec. 2017
https://www.businesswire.com/news/home/20171211006195/en/Gamida-Cell-Presents-Data-Key-Development-Programs

פרופ' ג'ואן קורצברג ושותפיה מ-Duke University בארה"ב פרסמו תוצאות של מחקר קליני פורץ דרך של טיפול בשיתוק מוחין בילדים באמצעות דם טבורי אוטולוגי. במחקר זה טופלו ילדים חולים שעבורם נשמר דם טבורי בבנק טבורי פרטי. במחקר השתתפו 63 ילדים בגילאים 1-6 שחולקו באופן אקראי וסמוי לקבוצת טיפול וקבוצת ביקורת. הילדים קיבלו עירוי תוך ורידי של דם טבורי אוטולוגי באופן חד פעמי. לאחר שנה, נמדדו פרמטרים מוטוריים וכן מידת ה"רישתיות" (connectivity) בעזרת רזוננס מגנטי MRI של רקמת המח. התוצאות הושוו למדידות דומות שנעשו בתחילת הניסוי, לפני הטיפול.
התוצאות הקליניות מראות שיפור משמעותי בשני פרמטרים אלו אצל אותם ילדים שקיבלו מינון גבוה של תאי הדם הטבורי. לא נמצאו הבדלים בין שתי הקבוצות, כאשר חושבו התוצאות של כל המינונים של התאים המוזרקים. החוקרים מסיקים שבאותם מינונים גבוהים של תאי דם טבורי ניתן לקבל שיפור במדדים כמותיים של המחלה כמו תפקוד מוטורי ו"רישתיות" רקמת המוח. תוצאות מעודדות אלו מצדיקות המשך המחקר של שימוש בדם טבורי אוטולוגי או מתורמים לטיפול במחלות קשות כמו שיתוק מוחין.

"Effect of Autologous Cord Blood Infusion on Motor Function and Brain Connectivity in Young Children with Cerebral Palsy: A Randomized, Placebo-Controlled Trial"
Jessica M. Sun, Allen W. Song, Laura E. Case, Mohamad A. Mikati, Kathryn E. Gustafson, Ryan Simmons, Ricki Goldstein, Jodi Petry, Colleen McLaughlin, Barbara Waters-Pick, Lyon W. Chen, Stephen Wease, Beth Blackwell, Gordon Worley, Jesse Troy, Joanne Kurtzberg

Stem Cells Translational Medicine 2017 Oct 28

לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) הנושאת מרקר FLT3+ היא מחלה עם פרוגנוזה גרועה. מספר קבוצות של רופאים שמתמחים בהשתלת מח עצם, כולל חוקרים מישראל, פרסמו תוצאות של מחקר קליני טיפולי במחלה זו. המחקר כלל ניסוי קליני השוואתי בו שתי קבוצות חולים טופלו באמצעות דם טבורי או באמצעות מח עצם מתורם בן משפחה או תורם זר. נמצא שיעילות הטיפול המתבטאת בסיכון להישנות המחלה הייתה דומה בשתי הקבוצות. סיבוכים של מחלת השתל נגד המאכסן (GVHD) היו נמוכים יותר בקבוצה שטופלה בדם טבורי. החוקרים מסכמים ניסוי זה בכך שהשתלת דם טבורי היא אלטרנטיבה מתאימה בחולים במחלה זאת, אשר אין להם תורם בן משפחה עם HLA תואם. השימוש בדם הטבורי שיכול להיות זמין מידית חשוב במיוחד לאור הסיכוי הגבוה אצל חולים אלו להישנות המחלה בטווח הקצר.

Outcomes of UCB transplantation are comparable in FLT3+ AML: results of CIBMTR, EUROCORD and EBMT collaborative analysis.
Ustun C, Giannotti F, Zhang MJ, Wang HL, Brunstein C, Labopin MRocha V, de Lima M10, Baron F, Sandmaier BM, Eapen M, Gluckman E, Nagler A, Weisdorf DJ, Ruggeri A.
Leukemia. 2017, 31(6):1408-1414.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28119528

חולי מיאלומה נפוצה סובלים משיבושים בתפקוד המערכת החיסונית. חוקרים מ-MD Anderson  טקסס פרסמו מאמר בו הם מדווחים על תוצאות של ניסוי קליני בפאזה ראשונה. החולים טופלו בכימותרפיה ובהשתלת מח עצם עצמית בתוספת עירוי לימפוציטים מסוג NK שמקורם בדם טבורי של תורם. בניסוי זה טופלו 12 חולי מיאלומה נפוצה בקבוצות של מינונים עולים של מספר תאי NK. התוצאות הראו שהטיפול בטוח, לא הייתה השפעה שלילית של העירוי וכן לא נצפתה תגובת שתל נגד המאכסן (GVH). בנוסף, 10 מטופלים הגיבו באופן חיובי לטיפול לפי מדדים קליניים מקובלים. במעקב של 21 חודשים, אצל ארבעה חולים המחלה התפרצה שוב ושניים מהם נפטרו. אלו הן תוצאות דומות למה שמתקבל בהשתלות מח עצם במחלה זו. ייתכן והתוצאה מבטאת שיפור מסוים לעומת השתלה ללא לימפוציטים מדם טבורי, אך קשה להסיק מסקנות כאלה בגלל המספר הקטן של החולים שנבדק.
מחקר זה מהווה נדבך נוסך בניסויים שנועדו לשפר את פעילות השתל של מח עצם ע"י חיזוק התגובה החיסונית, במקרה זה ע"י הוספת תאים של מערכת החיסון שמקורם בתרומת דם טבורי.

Phase I study of cord blood-derived natural killer cells combined with autologous stem cell transplantation in multiple myeloma.
Br J Haematol. 2017 May;177(3):457-466  Shah N1, Li L1, McCarty J1, Kaur I1, Yvon E1, Shaim H1, Muftuoglu M1, Liu E1, Orlowski RZ2, Cooper L3, Lee D4, Parmar S1, Cao K5, Sobieiski C6, Saliba R1, Hosing C1, Ahmed S1, Nieto Y1, Bashir Q1, Patel K1, Bollard C7, Qazilbash M1, Champlin R1, Rezvani K1, Shpall EJ1.

במאמר סיכום (review) שהתפרסם בחודש מאי 2017, מתארים החוקרים שיטות חדשות להינדוס תאי הדם הטבורי לפני השתלתם על מנת לשפר אספקטים שונים של הקלטות השתל ופעילותו התרפויטית. המחקרים כוללים את הגישות הבאות:
1.  ריבוי תאי הדם הטבורי לפני השתלתם, על מנת להשיג מספר גדול יותר תאי גזע אשר יקצרו את תהליך קליטת השתל.
2.  שיפור יכולת הקליטה של התאים המושתלים ברקמות מקבל השתל.
3.  ריבוי לימפוציטים מסוג T לפני ההשתלה, על מנת לקבל שיפור בפעילות שלהם, כגון שיפור בפעילות האנטי וירלית (זיהומית), שיפור הפעילות כנגד התאים הסרטניים והקטנת מחלת השתל נגד המאכסן (GVH).

Engineering cord blood to improve engraftment after cord blood transplant.
Mehta RS, Dave H, Bollard CM, Shpall EJ. Stem Cell Investig. 2017 May 25;4:41

מדענים ממספר אוניברסיטאות בארה"ב דיווחו על תוצאות של ניסוי קליני בו הם הרבו תאי גזע המופויטיים מדם טבורי בעזרת תאי גזע מזנכימליים. ריבוי בתרבית בשיטה זו העלה את מספר התאים המונונוקלארים פי 12 ואת מספר תאי הגזע ההמופויטיים פי 49. תאים ממנת דם טבורי אחת הושתלו לאחר התרבותם ביחד עם מנת דם טבורי נוספת שלא עברה מניפולציה בתרבית. תוצאות של טיפול ב-27 חולים עם מחלות ממאירות המטולוגיות הושוו לתוצאות היסטוריות בחולים דומים. היקלטות נאוטרופילים ממוצעת (median) בקבוצת הניסוי נצפתה כעבור 12 יום, בהשוואה לקבוצת ביקורת בה נאטורופילים נקלטו כעבור 16 יום. כעבור 26 יום, אחוז החולים בהם נקלט השתל במדד הנאוטרופילים היה 75% בקבוצת הניסוי לעומת 50% בקבוצת הביקורת. לא נצפו הבדלים בהיקלטות טסיות דם.
מסקנת החוקרים היא שהשתלת דם טבורי שעבר ריבוי תאים בשיטת הניסוי היא בטוחה ויעילה יותר מהשתלת דם טבורי רגילה.

Ex Vivo Mesenchymal Precursor Cell-Expanded Cord Blood Transplantation Following Reduced Intensity Conditioning Regimens Improves Time to Neutrophil Recovery
Mehta RS et al.  Biol Blood Marrow Transplant. 2017 May 12

אחת הבעיות לאחר השתלת מח עצם או דם טבורי בטיפול בממאירויות המטולוגיות היא הסיכון לזיהומים שנובעים בעיקר מאיטיות בקליטת השתל ובחזרת המערכת החיסונית לפעילות תקינה. בניסוי קליני שנערך בארה"ב, נבדקה שיטה שפותחה בארץ בחברת גמידה-סל לריבוי של תאי גזע מדם טבורי, אשר עשויה לאפשר בין השאר קליטה מהירה יותר של השתל. החוקרים השתילו לחולים בממאירויות המטולוגיות דם טבורי לאחר שעבר טיפול ב-"ניקו" במשך שלושה שבועות בתרבית.

תוצאות של ניסוי קליני פזה ראשונה דווחו במאמר הרצ"ב. 18 חולים טופלו בטכנולוגיה הנבדקת והתוצאות הושוו ל-86 חולים שטופלו בעבר בדם טבורי ללא הטכנולוגיה. תוצאות הראו שהיקלטות השתל בקרב קבוצת הניסוי היתה קצרה יותר, 12.5 ימים לעומת 26 ימים. בנוסף, הסיכון לזיהומים היה קטן בצורה משמעותית בקבוצת הניסוי לעומת הביקורת, וכן זמן השהות באשפוז בבית החולים היה קצר יותר.

החוקרים מסיקים מניסוי זה שהשיקום ההמופוייטי של החולים השתפר כתוצאה משימוש בטכנולוגיה זאת של ריבוי תאי גזע מדם טבורי.

* Transplantation of Ex Vivo Expanded Umbilical Cord Blood (NiCord) Decreases Early Infection and Hospitalization.
Anand S. et al Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Apr 6.

במאמר שהתפרסם לאחרונה ע"י פרופ' ג'ואן קורצברג, מאוניברסיטת דיוק בארה"ב, דווחו תוצאות של ניסוי קליני פזה ראשונה לטיפול בילדים אוטיסטים ע"י ערוי של דם טבורי עצמי. נבדקו 26 ילדים בגיל 2-6 שנים, במרווחי זמן של 6 ו-12 חודשים לאחר הטיפול. נמצא שהטיפול היה בטוח וללא תופעות לואי. בנוסף, נמצא שיפור במדדים התנהגותיים בחלק מהילדים, במיוחד באלו שהיתה להם בזמן תחילת הניסוי רמה גבוה יותר של אינטיליגנציה לא ורבלית. תוצאות אלו ישמשו כבסיס לתכנון ניסויים נוספים לטיפול בילדים אוטיסטים בעזרת דם טבורי.

* Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Results of a Single-Center Phase I Open-Label Trial

Geraldine Dawson… Joanne Kurtzberg STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE  5 April 2017

במסגרת מחקר חדש שהתבצע במספר בתי חולים בספרד, חולי AML (לוקמיה מיאלואידית  חריפה) חולקו לשתי קבוצות וטופלו באופן הבא:

51 חולי AML עברו השתלת דם טבורי שלאחריה נוספה השתלת מח עצם מתורם הפלואידנטיקל (זהו תורם בן משפחה ששונה במחצית מהסמנים ההיסטוקומפטיביליים שלו מאלו של החולה).

36 חולי AML הושתלו במח עצם מתורם הפלואידנטיקל בלבד.

החולים בשתי הקבוצות טופלו בציקלופוספמיד לאחר ההשתלה.

קליטת השתל היתה גבוהה ודומה בשתי הקבוצות. הסיבוך של מחלת השתל נגד המאכסן GvH היה נמוך יותר בקבוצת המטופלים בדם טבורי. הישרדות החולים לאחר שנתיים  היתה דומה בשתי הקבוצות (כ-50%).

מסקנת החוקרים היתה שגישה של השתלת דם טבורי ביחד עם מח עצם הפלואידנטיקל לטיפול בלוקמיה מילואידית חריפה היא יעילה בדומה להשתלת מח עצם, אך יש לה יתרון של הורדת הסיבוכים של GvH.

* Haplo-Cord transplantation compared to haploidentical transplantation with post-transplant cyclophosphamide in patients with AML

M Kwon, et al. Bone Marrow Transplantation , (27 March 2017)

338 מנות דם טבורי נאספו ונשמרו בבנק משפחתי ייעודי בלידות של אמהות שילד אחד במשפחתן אובחן עם אנמיה חרמשית. מתוך המנות שנשמרו, 44 מנות היו בעלות סיווג רקמות HLA זהה בין התורם למקבל ומתוכן 28 מנות נלקחו להשתלה. הדם הטבורי הושתל בילדים חולים מאותה משפחה בגיל ממוצע של שש שנים, ונערך מעקב אחריהם במשך 20 שנה. מספר ההשתלות שבוצע משקף ניצול של 8% של המנות מתוך המאגר הייעודי המשפחתי שנאסף ממשפחות אלו בהן היה כבר ילד חולה אחד באנמיה חרמשית. התוצאות הראו שהשתלים נקלטו ב-96% מהמושתלים וכן מאה אחוז מהחולים נותרו בחיים בתקופת הבדיקה.

*Family Cord Blood Banking For Sickle Cell Disease: A Twenty-Year Experience In Two Dedicated Public Cord Blood Banks

Hanadi Rafii et al…Elian Gluckman. Haematologica March 2017

מרכיב ממברנלי חיסוני של ממברנות תאים לבנים שנקרא *KIR אחראי על הכרה בין לימפוציטים מסוג **NK לבין תאי מטרה. בניסוי קליני במרכז הרפואי מ.ד. אנדרסון ביוסטון, טקסס, נבדקו תוצאות השתלת דם טבורי של 110 חולים. החוקרים בדקו את המרכיבים הגנטיים של KIR ושל מערכת התאמת הרקמות (HLA), והתאמתם בין התורם למקבל.

נמצא שבצרופים גנטיים מסוימים של הרכיבים הנ"ל היה שיפור משמעותי במדדים קליניים. למשל, בשילוב מסוים חזרת המחלה לאחר שנה היתה נמוכה (6.7%) לעומת שילוב אחר (40.1%), והחיות הכוללת של המושתלים היתה גבוה יותר (74.2% לעומת 41.3%).

החוקרים מציעים להכליל את בדיקת ה-KIR בתרומות דם טבורי עם מרכיבי HLA מסוימים, על מנת לשפר את התוצאה הקלינית של המושתלים.

*killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIR)
** natural killer (NK) cell

Sekine T et al. Blood. 2016 128(2):297-312.
Specific combinations of donor and recipient KIR-HLA genotypes predict for large differences in outcome after cord blood transplantation.

במאמר זה פורסמו תוצאות של ניסוי קליני פזה ראשונה ושניה שבו טופלו 28 חולים שסבלו מנזק כרוני לחוט השדרה. החולים קיבלו טיפול בהשתלת תאים מדם טבורי לתוך הנוזל השידרתי, מתורם זר.  רוב החולים היו ילדים וההשתלה לוותה בתרגול מוטורי תנועתי. בבדיקות שנערכו לאחר שנה, נצפה שיפור בחלק מהמטופלים גם במדדים פיזיולוגיים, וגם ביכולת הליכה ומדדים פיזיקליים נוספים. מסקנת החוקרים היתה שהשתלת תאים מדם טבורי, בליווי תרגול תנועתי, עשויים לשפר את מצבם של נפגעי חוט שידרה כרוניים, אך דרושים ניסויים נוספים נרחבים יותר להוכחת יעילותו של טיפול זה.

*Phase I-II Clinical Trial Assessing Safety and Efficacy of Umbilical Cord Blood Mononuclear Cell Transplant Therapy of Chronic Complete Spinal Cord Injury.

Zhu H, et al. Cell Transplant. 2016 Apr 5.

במאמר שפורסם לאחרונה בעיתון היוקרתי New England Journal of Medicine פורסמו תוצאות של ניסוי קליני שבו השוו את הטיפול עם השתלת דם טבורי לטיפולים עם השתלת מח עצם מתורמים זרים. נבדקו חולים עם
acute leukemia or myelodysplastic syndrome והתוצאות דווחו לגבי חולים בהם נותרה שארית מחלה
(Minimal Residual Disease) לפני ההשתלה.
השתלת דם טבורי הביאה לתוצאות דומות או טובות יותר במדד של השרדות כוללת של המטופלים, לעומת השתלת מח עצם מתורם זר מותאם ב-HLA למקבל. התוצאות עם דם טבורי היו טובות יותר בצורה משמעותית בהשוואה לשתל מח עצם שלא היה בהתאמה מלאה לחולה המקבל. בנוסף, הסיכוי לחזרת המחלה היה נמוך יותר בחולים שטופלו עם דם טבורי לעומת חולים שטופלו עם מח עצם.
החוקרים מציעים שלאור תוצאות אלו, יש לשקול השתלת דם טבורי כאלטרנטיבה במחלות ובמצבים הנ"ל, לעומת מקורות אחרים של שתל מח עצם.

*Cord-Blood Transplantation in Patients with Minimal Residual Disease
Filippo Milano et al. N Engl J Med 2016; 375:944-953

השתלת מח עצם היא טיפול יעיל למרבית הילדים שחולים באוסטאופטרוזיס. היות וישנה חשיבות רבה לטפל בהקדם האפשרי, נבדקה השתלת דם טבורי כאפשרות לטיפול במחלה זאת. בניסוי רב מרכזי, נבדקו 51 ילדים בגיל חציוני של 6 חודשים, שהושתלו עם דם טבורי אלוגנאי. נערך מעקב של 74 חודשים לילדים שנותרו בחיים (זמן חציוני). הקלטות השתל נכשלה ב-33% מהמטופלים. החיות לאחר שש שנים היתה 46%. החוקרים מציעים להמשיך לנסות טיפול בדם טבורי אלוגנאי לאוסטאופטרוזיס במקרים בהם לא נמצא תורם מח עצם בהתאמה מלאה.

*Outcomes after Unrelated Umbilical Cord Blood Transplantation for Children with Osteopetrosis.

Chiesa R et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2016 Jul 25

בניסוי קליני זה השוו בין שני מקורות לשתל מח עצם: שתי מנות של דם טבורי תואם, לעומת דם הקפי (mobilized) מתורמים זרים תואמים. בקבוצה הראשונה היו 51 חולים ובשניה 57. כעבור שלוש שנים מהטיפול, בקבוצת הדם ההיקפי נצפו 44% מקרים של מחלת השתל נגד המאכסן הכרונית ואילו בקבוצה שקיבלה דם טבורי היו רק 8% חולים במחלה זאת. מחלות השתל נגד המאכסן המשולב (כרוני ואקוטי) גם הן הופיעו פחות בקבוצת הדם הטבורי לעומת הדם ההיקפי (32% לעומת 68%). גם הזמן שנדרש להפסקת הטיפול האימונוסופרסיבי, וכן משך האשפוז וסיבוכים זיהומיים מאוחרים, היו קצרים ופחותים יותר בקבוצת הדם הטבורי. חיות המטופלים לאחר שלוש שנים היתה דומה בשתי הקבוצות. מחקר זה התבצע בשני מרכזים רפואיים גדולים בארה"ב (דנבר וסיאטל). החוקרים מסכמים שלאור ממצאים אלו, ולאור הזמינות של שתלי דם טבורי, לחולים עבורם אין תורם קרוב משפחה מתאים, הם יעדיפו להשתלה דם טבורי על פני שתל מדם היקפי.

*Gutman JA et al,  Bone Marrow Transplant. 2016 Jul 11

Chronic graft versus host disease burden and late transplant complications are lower following adult double cord blood versus matched unrelated donor peripheral blood transplantation.

ניסוי קליני דו זרועי שנערך בקוריאה הדרומית הראה שיפור בתפקודים מוטוריים של חולים בשיתוק מוחין  (cerebral palsy) שטופלו בעירוי חד פעמי של דם טבורי עצמי, לעומת קבוצת חולים שטופלו בפלצבו. בניסוי זה טופלו 36 חולים בגילאי 6 חודשים עד 20 שנה, כמחציתם טופלו בדם טבורי ונערך מעקב במשך חצי שנה. לעומת קבוצת הביקורת, בקבוצת הניסוי נמצא שיפור משמעותי בחוזק השריר לאחר חודש ושלושה חודשים, וכן נמצא שיפור משמעותי בתפקודים מוטוריים אחרי חצי שנה.

כמו כן, נצפה שיפור בתפקודים חיסוניים ומצב דלקתי. שיפור התפקוד המוטורי היה בקורלציה חיובית למספר התאים שהוזרקו. החוקרים מציינים שיש צורך להמשיך בניסויים נוספים בהם ייערך מעקב לתקופות ארוכות יותר, על מנת לבדוק אם ישנה גם יעילות ארוכת טווח.

*Involvement of Immune Responses in the Efficacy of Cord Blood Cell Therapy for Cerebral Palsy.
Kang M.  et al. Stem Cells Dev. 2015 1;24(19):2259-68

פורסמו תוצאות לאחר שנה ממועד הטיפול בניסוי קליני דו זרועי מבוקר שנערך בשנים 2009-2010 ע"י חוקרים בארה"ב ובסין.  בניסוי זה, קבוצה של 42 חולים עם סוכרת נעורים חולקה לשתי תת-קבוצות. תת-קבוצה ראשונה קיבלה הזרקה לתוך עורק הלבלב של תערובת תאי גזע מזנכימליים שהופקו מחבל טבור בשילוב עם מח עצם עצמי של החולה. תת-קבוצה שנייה קיבלה טיפול סטנדרטי.

לאחר שנה, נמצא שיפור משמעותי במספר מדדים מטבוליים ב-20 מתוך 21 חולים בקבוצה המטופלת, ואילו בקבוצת הביקורת לא נמצא שיפור. בנוסף, צריכת האינסולין בקבוצה המטופלת ירדה ב-29.2%  ונשארה ללא שינוי בקבוצת הביקורת. החוקרים מסכמים את הניסוי בכך שטיפול זה היה בטיחותי, וכן נצפה שיפור מסוים במדדים מטבוליים של חולי סוכרת נעורים.

*Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cell With Autologous Bone Marrow Cell Transplantation in Established Type 1 Diabetes: A Pilot Randomized Controlled Open-Label Clinical Study to Assess Safety and Impact on Insulin Secretion.

Cai J. et al. Diabetes Care. 2016 39(1):149-57

חברת גמידה-סל הישראלית מובילה בימים אלו ניסויים קליניים לבדיקת המוצר שלה NICORD המבוסס על ריבוי תאי גזע מדם טבורי בתרבית. חולים עם מחלות המטולוגיות ממאירות שקיבלו שתל של NICORD הראו שיפור משמעותי בזמן היקלטות השתל לעומת קבוצת הביקורת (12.5 ימים לעומת 27 ימים). חולים אלו הראו גם תדירות נמוכה יותר של סיבוכים זיהומיים לעומת קבוצת הביקורת (22% לעומת 54%), וכן שיפור בהישרדות החולים ללא סימני מחלה במשך 100 הימים הראשונים לאחר ההשתלה. הניסוי הקליני התבצע ב-Duke University School of Medicine בארה"ב ודווח בכינוס השנתי של הארגון האירופאי להמטולוגיה והשתלות מח עצם (EBMT-2016)*.

* http://www.gamida-cell.com/press_item.asp?ID=64&t=Gamida-Cell-Presents-Additional-Positive-Data-of-NiCord%C2%AE-in-Blood-Cancer-Patients-at-EBMT-2016-

חברת גמידה-סל הישראלית מדווחת על תוצאות מוצלחות בניסוי קליני פזה שניה במוצר שלה NICORD. המוצר מבוסס על דם טבורי שתאי הגזע שלו עברו ריבוי בתרבית. זוהי טכנולוגיה שעשויה לפתור את הבעיה העיקרית של דם טבורי, והיא המספר הקטן יחסית של תאי גזע שיש במנה אחת של דם טבורי. הניסוי התבצע על 16 חולים עם מחלות המטולוגיות ממאירות והשתל מדם טבורי היה המקור היחיד לתאי גזע. הקלטות של נאוטרופילים נמצאה בכל החולים כעבור 10 ימים (median). זהו נתון חשוב שמשווה טיפול זה לסטנדרט המקובל של טיפול בתאי גזע מדם היקפי. התוצאות מוגשות בימים אלו ל-FDA לקראת בקשה לניסוי קליני פזה שלישית.

Gamida Cell Reports Positive Top Line Results of International, Multi-Center, Phase I/II Study of NiCord® for Blood Cancers, Demonstrating Rapid and Durable Hematopoietic Recovery

http://www.businesswire.com/news/home/20151207005564/en/Gamida-Cell-Reports-Positive-Top-Line-Results

חוקרים מפלורידה וסין מדווחים על ניסוי קליני מבוקר שנערך בשתי קבוצות של 21 חולים כל אחת, עם סוכרת נעורים. קבוצת הניסוי קיבלה עירוי לתוך עורק הלבלב ששילב שתי אוכלוסיות תאים: תאי גזע מזנכימליים מחבל טבור בשילוב מח עצם אוטולוגי. החולים נבדקו במשך שנה למדדים שונים של סוכרת. נצפה שיפור משמעותי במבחן סבילות לסוכר לאחר שנה, לעומת הרעה מסוימת שנמצאה בקבוצת הביקורת. גם במדדים נוספים נמצא שיפור. החוקרים מסכמים שטיפול משולב זה נמצא בטוח ולווה בשיפור מתון של פרמטרים מטבוליים.

יש לציין שזהו טיפול די מורכב ודורש פיתוח משמעותי נוסף, וכן ייתכן בהמשך שימוש בתאי גזע מדם טבורי במקום מח עצם. יחד עם זאת, כל מאמץ לפתח טיפול יעיל לסוכרת נעורים הוא חשוב למחלה כרונית זו שאין לה היום טיפול יעיל.

Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cell With Autologous Bone Marrow Cell Transplantation in Established Type 1 Diabetes: A Pilot Randomized Controlled Open-Label Clinical Study to Assess Safety and Impact on Insulin Secretio
Cai J. et al Diabetes Care. 2015 Dec 1

במאמר מסכם זה סוקרים המחברים טכנולוגיות שונות שנמצאות היום בפיתוח, לשיפור קליטת השתל ולהגברת פעילותו כנגד הגידול הסרטני. יותר מ-40,000 השתלות דם טבורי מתורם התבצעו עד היום בעולם לטיפול במחלות ממאירות ואחרות.

אחת המגבלות של שתל דם טבורי היא מספרם הקטן של תאי הגזע ההמופויטיים שישנם במנת דם טבורי אחת. על מנת להתגבר על מגבלה זאת, פותחו מספר שיטות לריבוי תאים אלו בתנאים של תרביות תאים, לפני השתלתם. המאמר סוקר את השיטות השונות והתוצאות הקליניות. כן גם סוקר המאמר גישות חדשות להינדוס השתל במטרה לשפר תיפקודים חשובים נוספים של דם טבורי, כגון מניעת זיהומים, מניעת הישנות הגידול ומניעת מחלת השתל נגד המאחסן.

אחת השיטות שנסקרו הינה השיטה החדשה של הנדוס לימפוציטים מסוג T (CAR-T), אשר נתנה תוצאות מעודדות ביותר בטיפולים כנגד ממאירויות המטולוגיות בילדים, וניסיונות ליישמה גם בדם טבורי. המחברים מסכמים שלמרות האתגרים הטכניים הרבים שעדיין נותרו, קרוב לודאי שבעשורים הקרובים, טכנולוגיות אלו יחוללו מהפכה בתחום היישומים של דם טבורי.

Methods of ex vivo expansion of human cord blood cells: challenges, successes and clinical implications.

Expert Rev Hematol. 2015 Dec 4. Baron F., Ruggeri A., Nagler A.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26635058